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Ergebnisse der Leipziger Studie

Notwendigkeit genetischer Tests

Erklärungen zum Artikel des "Deutschen Ärzteblatts"

Zusammenfassung der Leipziger Studie

Erstaunlicherweise ist bisher noch keine ausführliche klinische Charakterisierung der Patienten mit hereditärer Pankreatitis und Genmutation erfolgt. Wir stellten daher den Patienten und deren Ärzten Fragen nach Symptomen und Komplikationen der chronischen Pankreatitis. Dies betraf vor allem die Symptome

exokrine Insuffizienz:Probleme bei der Verdauung fettreicher Speisen, Einnahme von Pankreasenzymen erforderlich; äußert sich in Durchfall)

Kalzifizierungen:Ablagerungen von Kalzium in der Bauchspeicheldrüse, diese sind auf dem Röntgenbild zu sehen.

Gangerweiterung: es gibt zwei Hauptgänge in der Bauchspeicheldrüse, über die Verdauungssekret in den Darm gelangt; bildet sich zum Beispiel ein Stein in ihnen, können sie verstopft sein, das Sekret kann nicht abfließen und staut sich vor diesem Hindernis. Durch diese Sekretansammlung mit Aufstauung werden auch die Gänge erweitert.

Pseudozysten:Hohlräume in der Bauchspeicheldrüse, bilden sich oftmals bei/nach Entzündungen der Drüse; sie müssen operativ entfernt werden, wenn sie längere Zeit bestehen bleiben.

Krankenhausaufenthalte: Erfassung von Krankenhausaufenthalten, die aufgrund der Pankreatitis stattfanden.

Operationen:chirurgische Eingriffe, die aufgrund der Pankreatitis nötig waren (z.B. Pseudozysten- oder Teilentfernung der Bauchspeicheldrüse) sowie

Diabetes mellitus: Überzucker im Blut, der Patient muß Diät halten und oftmals Insulin spritzen.

Außerdem beantworteten die Patienten Fragen nach ihrem persönlichem Lebensstil, den Ernährungsgewohnheiten und der Familienanamnese. Dies diente vor allem der Erfassung von Risikofaktoren für den Ausbruch der Erkrankung bzw. für einen erneuten Schub. Technische Befunde wie Ultraschall, ERCP und CT wurden dokumentiert. Anschließend erfolgte die Definition eines Schweregradindexes: dazu bewerteten wir jedes Symptom und jede Komplikation mit einem Punkt.
Somit liegt der niedrigste Schweregrad bei 0 und der höchste bei 7 Punkten.

Zusammenfassung des Schweregrads:

keine Erkrankung: 0 Punkte
milde Erkrankung: 1-2 Punkte
mäßige Erkrankung: 3-4 Punkte und
schwere Erkrankung: 5 und mehr Punkte.

Wir untersuchten 27 Familien mit Trypsinogenmutation:
6 Familien mit N29I und 21 Familien mit R122H (N29I und R122H stehen für die zwei häufigsten Genveränderungen, die sich an diesen zwei besonders benannten Stellen befinden). Das erste Maximum für den Krankheitsbeginn liegt bei einem Alter von 0-6 Jahren, der zweite Gipfel zwischen 18 und 24 Jahren.

Dabei stellten wir folgendes fest:

    Notwendige Operationen hinsichtlich der Pankreasbeschwerden mußten bei 1/3 der Patienten durchgeführt werden.
    Fast alle Patienten mußten sich schon aufgrund der Pankreatitis in Krankenhausbehandlung begeben.
    Ein Diabetes mellitus trat bei einem Fünftel der Patienten auf.

Die Mehrzahl der Symptome ist bei Frühbeginn der Erkrankung etwas häufiger. Eine Ausnahme bildet der Diabetes mellitus; er findet sich häufiger bei Patienten mit einem späten Beginn der Symptome.

Männer (34 Patienten) und Frauen (43 Patientinnen) unterscheiden sich in den Symptomen nur unwesentlich voneinander:

    Notwendige Operationen hinsichtlich der Pankreasbeschwerden waren bei 1/4 der Männer und mehr als 1/3 der Frauen erforderlich.
    Diabetes mellitus: bei 1/3 der Männer und 1/4 der Frauen.

Mit zunehmendem Lebensalter steigt die Anzahl der Erkrankten. Andererseits sinkt für einenErwachsenen, der bisher keine Symptome hatte, die Wahrscheinlichkeit, noch zu erkranken, deutlich. Ein 10-jähriger hat nach unseren Daten beispielsweise eine Erkrankungswahrscheinlichkeit von 50 %, wohingegen ein 25-jähriger eine 80 %-ige Chance hat, sein ganzes Leben ohne Symptome zu bleiben.

Besonders wichtig ist die Frage, ob Kinder erkranken, wenn sie die Mutation haben. Die Hälfte der Kinder einer Familie weisen statistisch gesehen die Mutation auf. Allerdings erkranken davon wiederum nur 50 %. Ein Bespiel: wenn eine Familie 4 Kinder hat, haben 2 Kinder die Mutation, aber nur eines leidet gleichzeitig auch an Symptomen.

Auffällig war, daß 1/3 der Patienten mit Mutation gesund ist. Bei einem weiteren Drittel verläuft die Erkrankung leicht mit einer milden Pankreatitis. Eine schwere Pankreatitis lag bei etwa einem Drittel der Betroffenen vor. Es erkranken somit  weniger Patienten als bisher angenommen.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis ist die Ermittlung von Risikofaktoren:
Für Patienten, die rauchen, besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit, Symptome der Erkrankung zu entwickeln. Unter den Patienten mit Symptomen befinden sich 80 % Raucher und nur 20 % Nichtraucher. Die Gruppe ohne Symptome verteilt sich auf 35 % Raucher und 65 % Nichtraucher. Wir würden daher den Patienten sehr ans Herz legen, entweder erst gar nicht das Rauchen anzufangen oder in ihrem eigenen Interesse entweder aufzuhören oder die Zigarettenmenge wenigstens erheblich zu reduzieren.

Zusammenfassung:

Nur 1/3 der Patienten mit Mutation erkrankt schwer.

Die beiden häufigsten Mutationen unterscheiden sich nicht sehr im Schweregrad.

Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor.
 

Nadine Bauer, Doktorandin der Universität Leipzig

e-mail: nadinebauer13@hotmail.com;

Telefon 0341/ 97 12 271.
 
 
 

2. Genetische Tests bei Pankreatitis

Volker Keim, Universität Leipzig

In den letzten Jahren wurden verschiedene genetische Veränderungen bei Patienten mit chronischer Entzündung der Bauchspeicheldrüse (chronische Pankreatitis) gefunden. Es soll hier beschrieben werden, bei welchen Patienten ein solcher Test sinnvoll ist und durchgeführt werden soll.

Es sind drei verschiedene Körpereiweisse (Proteine) bekannt, die in eindeutiger Beziehung zur chronischen Pankreatitis stehen. Es handelt sich hierbei um ein Verdauungsenzym der Bauchspeicheldrüse (Trypsinogen), um einen Hemmstoff des Trypsins (Trypsin-Inhibitor) und um ein weiteres Molekül, das vor allem bei der sog. zystischen Fibrose (Mukoviszidose) eine Rolle spielt. Alle Veränderungen lassen sich durch eine genetische Untersuchung nachweisen.

· Der Nachweis dieser Gen-Veränderungen sollte in allen Fällen gemacht werden, in denen eine Familienanamnese besteht, d.h. mehr als ein Patient in einer Familie ist an einer chronischen Pankreatitis erkrankt.
· Darüber hinaus sollten alle Kinder mit einer chronischen Pankreatitis untersucht werden.
· Sind Erwachsene zwischen dem 18. und 40. Lebensjahr betroffen, so ist eine Untersuchung sinnvoll.
· Tritt ein Pankreaskrebs bei jüngeren Patienten (<45-50 Jahren) auf, sollte auch hier eine Untersuchung erfolgen.

 
Die Wahrscheinlichkeit, eine solche genetische Veränderung zu finden, ist in diesen Gruppen unterschiedlich. Bei etwa 60-70% der Patienten mit familiärer Belastung findet man eine Mutation im Trypsinogen. AuchVeränderungen des Trypsin-Inhibitors lassen sich hier nachweisen, es ist jedoch unklar, wie häufig das ist.

Bei Kindern oder jüngeren Erwachsenen, die ohne familiäre Belastung an einer chronischen Pankreatitis leiden, findet man bei bis zu 20-40% Mutationen im Trypsin-Inhibitor. Veränderungen im Mukoviszidose-Gen lassen sich bei etwa 5-10% nachweisen.

Eine wichtige Frage ist auch, wer nicht getestet werden sollte: Wir würden beschwerdefreie Kinder aus Familien mit hereditärer Pankreatitis und Mutation des Trypsinogens nicht oder nur anonym untersuchen. Dies liegt daran, dass nur etwa die Hälfte der Kinder einer Familie, die das Merkmal erben, auch tatsächlich erkranken.
Durch ein positives Testergebnis würde die Familie nur verunsichert werden. Ein weiteres Problem ist versicherungsrechtlicher Natur:

Ist eine solche Mutation bekannt, so haben die mutierten Personen (auch wenn sie völlig beschwerdefrei sind und wahrscheinlich nie erkranken werden) erhebliche Probleme mit dem Abschluss einer privaten Krankenversicherung.
Verschweigen Sie das Vorliegen einer solchen Mutation, kann der Versicherungsschutz verlorengehen.

Abschließend möchte ich allen Familienmitgliedern für ihre außerordentlich großzügige Unterstützung unserer Forschungsarbeiten danken.

Prof. Dr. med. Volker Keim

Med. Klinik II, Universität Leipzig

Philipp-Rosenthal-Strasse 27

04103 Leipzig

Tel 0341 97 122 33

Fax 0341 97 122 39

e-mail: keimv@medizin.uni-leipzig.de
 
 

3. Erklärungen zum Artikel "Hereditäre Pankreatitis" (HP) der Zeitschrift
"Deutsches Ärzteblatt"; aus Heft 40, 2. Oktober 1998

Zusammenfassung:
Die vererbbare Bauchspeicheldrüsenentzündung ist selten und führt zur Zerstörung des Teils der Drüse, der Insulin produziert und ausschüttet und dadurch den Blutzuckerspiegel reguliert. Deshalb kann ein Diabetes mellitus entstehen. Hochrisikofaktoren sind Veränderungen in Untereinheiten eines bestimmten Gens, das für eine Vorstufe eines Verdauungsenzyms (Trypsin) verantwortlich ist. Der verzögerte Abbau dieses Trypsins führt vermutlich dazu, daß es die Bauchspeicheldrüse reizt und entzündet.
Ein bösartiger Tumor tritt bei diesen Patienten häufig auf. Eine genetische Beratung zur Aufklärung des Risikos für die Nachkommen sollte deshalb angeboten werden, bevor man die Genveränderung untersucht, besonders, wenn es sich um eine voraussagende genetische Diagnostik eines gesunden Angehörigen handelt.

Einleitung:
Die HP ist insgesamt selten, wird autosomal (d.h. die Veränderung sitzt nicht auf einem geschlechtsbestimmenden Chromosom X oder Y, sondern auf einem der 44 anderen) und dominant vererbt ( von den 44 anderen besitzt man jeweils zwei gleiche und bei dominanter Vererbung reicht die Veränderung bei einem der zwei gleichen Chromosomen aus, um das Krankheitsbild auszulösen).
Kalzifizierend: es lagern sich Calcium-Ansammlungen im Pankreas ab.
Penetranz XX %:  bei XX % der Menschen, die diese Mutation haben, bricht die Krankheit auch aus.

Klinisches Bild:
Das Pankreasgewebe wird immer weniger, es lagert sich dort Calcium ein, es bilden sich Hohlräume (Pseudozysten).
Epigastrisch: im Oberbauch
Die Symptome sind die gleichen wie bei einer "normalen" chronischen Pankreatitis. Der Diabetes tritt jedoch normalerweise früher auf.
Therapie: Gabe von Pankreasenzymen, um die Mangelfunktion auszugleichen, Behandlung des Diabetes, angemessene Schmerztherapie, eventuell ein chirurgischer Eingriff.

Histologischer Befund:(bezogen auf das Abbild des Pankreasgewebes unter dem Mikroskop)
Resektat: Gewebeteil, das entfernt wurde
Pankreas: wird in Kopf, Körper und Schwanz unterteilt
Interlobuläre Fibrose: das Pankreas ist eine Drüse und wird unterteilt in Lobuli =Läppchen. Es bilden sich Bindegewebszüge zwischen diesen Untereinheiten aus.
Azinuszellverband: Azinus ist ebenfalls ein Begriff zur Unterteilung des Gewebes und bedeutet das Endstück einer Drüseneinheit
Dilatierte Gänge: erweiterte Gänge
Atrophisches Epithel: Zellen, die die "Außenmauer" der Drüsengänge bilden, haben sich zurückgebildet/verkleinert
Inseln: Die Drüsenabschnitte, die u.a. das Insulin produzieren und wie Inseln in das übrige Gewebe eingebettet sind
Azinuszellnekrose: Untergang der Zellen, die das Endstück eines Drüsenanteils darstellen.
Interstitielles Ödem: Flüssigkeitsansammlung (Anschwellung) des Raums zwischen den vielen Drüsenanteilen

Lokalisation der genetischen Defekte:
Familienanamnese: Krankheitsvorgeschichte der Familie
Manifestation: Auftreten der Krankheit
7 q 35: das Chromosom 7 hat eine Hälfte mit kurzen Armen (=p) und eine mit langen Armen (=q)
T-Zellrezeptor: hat mit dem Immunsystem zu tun (in diesem Zusammenhang uninteressant)
Trypsinogen: inaktive Vorstufe des Trypsins, das vom Pankreas als Enzym zur Verdauung produziert wird

Mutationen im kationischen Trypsinogen- Gen:
Kationisch: bezeichnet die elektrische Ladung
Sequenzierung: Aufschlüsselung der Reihenfolge der einzelnen Bestandteile des Chromosoms (Abfolge der verschiedenen Aminosäuren)
Heterozygot: nur bei einem von zwei gleichen Chromosomen ist die Mutation (Veränderung) zu finden
Exon: der Teil eines Chromosoms, der vom Körper in eine Abfolge von Aminosäuren "übersetzt" wird und somit eine bestimmte Funktion in der Chemie des Körpers übernimmt.
Base: ein kleiner bzw. kleinster Bestandteil eines Chromosoms
Nukleotid: Untereinheit des Chromosoms, d. h. es besteht aus dem Trio Zucker, Base und Phosphat. Das Enzym Afl III kann aufgrund dieser Veränderung genau an dieser Stelle die Kette durchschneiden.
Amplifizieren: vervielfältigen
Polymerasekettenreaktion: Vorgehen, um die interessierende Region des Chromosoms vielfach zu kopieren und so besser untersuchen zu können
Fragmente: Bruchstücke des Chromosoms, die immer dieselbe Größe haben, weil sie alle vom Enzym Afl III an der gleichen Stelle durchgeschnitten werden
Agarosegel-Elektrophorese: in dem Gel wandern die Stoffe dank ihrer elektrischen Ladung in einem angelegten elektrischen Feld und bleiben aufgrund ihrer unterschiedlichen Ladung an unterschiedlichen Stellen liegen und bilden dort Anhäufungen=Banden

Exon 2- Veränderung:
Nested: eingebettet
Nach einer Vervielfältigung (erstes Mal) des gesamten Gens wird ein bestimmter "Primer" (hat Scherenfunktion) verwendet, der nur dann eine Untereinheit vervielfältigt (zweites Mal), wenn sie die Veränderung besitzt. Daraus folgt also: 1 Anhäufung (=Bande) bei gesundem Gen und zwei Anhäufungen (=Banden) bei verändertem Gen.

Pathogenetische Konzepte.

Exon 3:
Durch die Mutation wird das aktivierte Trypsin zwar noch an einen "Inhibitor" gebunden (verhindert eine weitere Wirksamkeit), persistiert (bleibt aber länger) im Pankreas. Findet jetzt eine erneute Aktivierung statt oder mangelt es an diesem Inhibitor, aktiviert dieses Trypsin nun im Schneeballprinzip seine eigene Vorstufe. Da das Trypsin ein Verdauungsenzym ist, wird durch diesen Überschuß das Pankreas angegriffen und verdaut sich sozusagen selbst.

Exon 2:
Leichtere oder unkompliziertere Aktivierung der Vorstufe, deshalb auch hier Trypsinüberschuß.
d.h. für Exon 3: Überschuß resultiert aus fehlender bzw. ungenügender Inaktivierung des Enzyms; für Exon 2: Überschuß resultiert aus leichterer Aktivierung.
Möglichkeit weiterer Mutationen:
Da sich die Ursache der Krankheit über das Trypsin und dessen Wirkung äußert, dürfte es nicht übermäßig viele Möglichkeiten der Genveränderung geben. Zur Aktivierung und Deaktivierung werden sehr spezifische Enzyme gebraucht, somit gibt es nur wenige Ansatzmöglichkeiten für Genveränderungen. Sollte es aber noch andere, bisher unerforschte Möglichkeiten/Mechanismen geben (Mangel an schützenden Faktoren), sind noch mehr Veränderungen denkbar.
In dieser Genveränderung unterscheidet sich diese Art Pankreatitis von der durch Alkohol verursachten.

Manifestation der Erkrankung:
Penetranz: tatsächliches Auftreten der Krankheit
Viele Menschen, die die Genveränderung aufweisen, erkranken an der HP. Ausnahmen bestätigen aber die Regel.
Pankreaskarzinom: bösartige Veränderung der Drüsenzellen des Pankreas
Imprinting: "genomisches Eindrücken"; unterschiedliche Expression (Sichtbarwerden) eines Gens/einer Genregion in Abhängigkeit von der Vererbung über Vater oder Mutter; in Zusammenhang mit der HP höhere Wahrscheinlichkeit für ein Karzinom, wenn sie über den Vater vererbt wird.

Überwachung der Patienten mit HP:
Inzidenz: Zahl der Neuerkrankung von Patienten, bezogen auf einen bestimmten Zeitabschnitt und auf eine bestimmte Anzahl der Bevölkerung (im allgemeinen ein  Jahr und 100 000 Menschen )

Relevanz des Mutationsnachweises für Diagnostik und Therapie:
Rezidivierend: immer wieder auftretend
Abdominal: die Bauchregion betreffend
Kumulativ: sich zu diesem Zeitpunkt häufend
Prädiktiv: vorhersagend
Molekulargenetisch: Untersuchung der Genstruktur

Indikation zur Durchführung einer genetischen Analyse:

Gelber Kasten: Amylase und Lipase sind zwei spezielle Enzyme, die, falls erhöht, ein Hinweis auf eine Pankreatitis sein können.

Praktischer Nachweis des Gendefekts:

DNA: Gesamtgengut des Menschen
Leukozyten: weiße Blutkörperchen
EDTA-Blut: Blut, das in die kleinen Röhrchen aufgezogen wird, wenn man es einem Patienten abnimmt. Das Röhrchen enthält eine spezielle Mischung, um das Blut für die jeweiligen Bestimmungen optimal vorzubereiten.
Screening: routinemäßige Untersuchung, um möglichst viele bzw. alle Patienten zu erfassen und zu kontrollieren; dient bei Neugeborenen zum Beispiel dazu, Erbkrankheiten zu diagnostizieren und frühzeitig therapieren zu können.
 
 

Den vollständigen Artikel finden Sie unter dem Link "Dtsch. Ärzteblatt".